细胞重编程过程中转录因子通过改变基因组拓扑结构调控基因表达

    染色体结构可影响基因表达，但它在控制细胞命运方面的作用仍知之甚少。利用转录因子（Transcription Factors，TFs）——OCT4、SOX2、KLF4和MYC（OSKM）可将体细胞重编程为多能干细胞（Pluripotent Stem Cells，PSCs），这为解答上述问题提供了一个可能的途径，但是该途径受限于极低的重编程成功率。基于此，科学家们开发出了一种更高效的重编程方法，并整合了重编程过程中基因组拓扑结构与基因表达、TF结合、染色质动力学之间的动态关系。研究结果表明：重编程过程中体细胞基因（Ebf1）表达量逐渐减少，而多能性基因Oct4、Nanog、Sox2表达量逐渐增强，且这三种基因的表达是顺序激活的（图1）。二甲基化组蛋白H3 K4（H3K4me2）可在活化基因调控元件处聚集，OSKM基因的导入可引起H3K4me2结合的活化染色质的全基因组扩增。通常在基因表达发生变化前，TFs在多个结构层次上驱动基因组拓扑结构重组。例如OCT4蛋白多个结合区域在重编程第二天即可聚集H3K4me2，且OCT4结合位点的染色质逐渐展开（图2）。进一步地，在重编程第二天，超级调控子（Super Enhancer，SE）内部37%的OCT4结合位点是H3K4me2阳性的（图3），而大部分相关基因的激活则发生在2天后（图4）。此外，OSKM转录因子还可通过改变染色质环的结构促进细胞的重编程（图5）。综上所述，该研究表明基因组拓扑结构对于哺乳动物细胞内转录程序和细胞命运有一定的指导作用。