雷帕霉素可部分恢复PI3K110δ突变引起的NK细胞功能障碍

研究亮点

（1）由于NK细胞与靶细胞结合能力的减弱以及NK细胞极化的减少，PIK3CD基因发生功能获得性突变的患者NK细胞毒性功能受损；

（2）伴随着CD16，CD122和CD127表达减少以及NKG2A表达增加，PIK3CD基因发生功能获得性突变的患者NK细胞分布数量下降；

（3）雷帕霉素治疗可部分恢复NK细胞功能性缺陷。

研究摘要

        PI3K110基因的功能获得性突变导致淋巴结病、淋巴样增生、EB病毒（EBV）和巨细胞病毒（CMV）血症以及窦肺感染。已知NK细胞可控制EBV和CMV病毒感染，这促使研究人员研究PI3K1D突变对NK细胞亚群和细胞毒功能的影响。研究人员用全外显子或靶向测序鉴定患者突变，通过流式细胞术、标准Cr⁵¹细胞毒性试验和定量共焦显微镜进行NK细胞表型和功能分析。研究结果显示：PI3K110δ突变导致NK细胞表型改变（图1）和细胞毒性功能障碍（图2）。NK细胞与靶细胞结合能力减弱以及对靶细胞杀伤活化能力的减弱（图3）导致NK细胞毒性功能障碍。三例患者接受雷帕霉素治疗后，这些受损的NK细胞功能得到部分恢复（图4）。该研究描述了由于PI3K110δ突变导致的新型NK细胞功能缺陷，这可能是这些患者发生严重病毒血症的原因。雷帕霉素治疗部分恢复了NK细胞功能，为其在该疾病中的应用提供了进一步的理论基础。

图1 来自患者和健康供体的NK细胞表型分析

图2 PI3K110δ突变导致NK细胞细胞毒性功能受损

注：Control：健康供者；E525K：PI3K110δ E525K患者；E1021K：PI3K110δ E1021K患者；N343K：PI3K110δ N334K患者。

图3 PI3K110δ患者的NK细胞聚合体形成、ERK磷酸化和效应细胞极化功能减弱

图4 PI3K110δ患者进行雷帕霉素治疗后NK细胞功能获得部分恢复

参考文献：Mutations in PI3K110δ cause impaired natural killer cell function partially rescued by rapamycin. Journal of allergy and clinical immunology (2018), doi: 10.1016/j.jaci.2017.11.042.