CD19/CAR-T细胞治疗慢性淋巴细胞白血病的决定因素

 

对自身抗原的耐受性可阻碍免疫系统对癌症的清除。本研究使用合成的嵌合抗原受体（CARs）来克服慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者的免疫耐受，从而介导抗肿瘤反应。该治疗可缓解其中一组受试者的病情，但大多数患者没有反应。目前临床上尚未对患者来源的CAR-T细胞进行综合评估，以明确治疗成功和失败的机制。

在本研究中，研究人员通过基因组分析、表型分析和功能评估，以确定CAR-T抗肿瘤免疫反应的决定因素。转录组学分析显示，来自完全响应的CLL患者的CAR-T细胞富含记忆相关基因，包括IL-6/STAT3信号分子；而来自无响应的CLL患者的CAR-T细胞内参与效应细胞分化、糖酵解、衰竭和凋亡的信号分子的表达上调（图1）。疾病的持续缓解与CD27⁺CD45RO^-CD8⁺T细胞数量升高有关，并且这些淋巴细胞具有记忆性细胞特征。来自患者的高性能T细胞可产生STAT3相关的细胞因子，血清中IL-6与CAR-T细胞扩增相关。IL-6/STAT3信号通路的阻断抑制了CAR-T细胞的增殖能力（图2）。此外，表达高水平IL-6受体的CD27⁺PD-1^-CD8⁺CAR-T细胞与抗肿瘤反应直接相关，可控制肿瘤的进展（图3）。本研究揭示了CAR-T细胞生物学的新特征，可用于治疗前检测其生物标志物以预测抗肿瘤疗效。

 

图1 完全响应（CR）和无响应（NR）CLL患者来源的CAR-T细胞转录组学分析结果

 

图2 CAR-T细胞增殖能力、活化潜能和IL-6/STAT3信号通路决定了治疗是否有响应

 

图3 CD27⁺PD-1^-CD8⁺CAR-T细胞群与抗肿瘤疗效直接相关

 

参考文献：Determinants of response and resistance to CD19 chimeric antigen receptor (CAR) T cell therapy of chronic lymphocytic leukemia. Nat Med. 2018 Apr 30. doi: 10.1038/s41591-018-0010-1