可增强自然杀伤细胞免疫治疗活性的抗癌药物列表（综述）

摘要：

自然杀伤（NK）细胞可通过肿瘤细胞表面表达的NK细胞活化配体，有效地识别和杀死肿瘤细胞。目前已有临床试验表明，NK细胞免疫治疗是一种很有前途的抗肿瘤治疗方法。然而，肿瘤在长期进化过程中发展出了一系列的免疫逃逸策略，如下调其细胞表面NK细胞活化配体的表达，从而抑制NK细胞的抗肿瘤活性。因此，恢复肿瘤细胞表面NK细胞活化配体的表达将是一种具有战略意义的治疗手段。正如在本综述中所讨论的，临床上有多种抗癌药物可以通过不同的机制完成这一目标。因此，将特异性的化疗药物与NK细胞过继回输相结合可能是一种新的癌症免疫治疗策略。
 

 

要点：

（1）NK细胞的抗肿瘤活性严格依赖于肿瘤细胞表面NK细胞活化配体的表达。

（2）肿瘤细胞表面NK细胞活化配体上调的分子机制主要依赖于多种细胞毒性药物诱导的DNA损伤激活的信号通路。

（3）临床试验表明，自体或同种异体NK细胞过继回输是一种很有前途的抗肿瘤治疗方法。

（4）NK细胞过继回输的治疗效果可能受到肿瘤细胞表面下调的NK细胞活化配体的影响，这是大多数侵袭性癌细胞采用的免疫逃避机制。

（5）抗癌药物通过诱导肿瘤细胞表面NK细胞活化配体的表达，增强NK细胞过继回输的治疗效果。

 

NK细胞参与机体的先天免疫反应，不需要抗原致敏即可识别病毒感染和病变的细胞。NK细胞表面同时表达活化受体和抑制受体，通过与靶细胞表面相应配体的结合调节NK细胞的功能。特别地，NK细胞对肿瘤细胞的识别和杀伤严格依赖于肿瘤细胞表面NK细胞活化配体的表达。

一方面，癌细胞可以通过下调其细胞表面NK细胞活化配体的表达，破坏机体的适应性和固有抗肿瘤免疫反应。另一方面，急性粒细胞白血病、多发性骨髓瘤和黑色素瘤患者体内NK细胞表面活化受体的表达存在缺陷，导致NK细胞对肿瘤细胞的杀伤功能受到损害。后者的异常可以通过过继回输自体或异体的体外活化NK细胞（上调NK活化受体）来克服。近年来的研究表明，化疗和放疗可能起到强效免疫佐剂的作用，它们通过诱导免疫原性细胞毒性来促进宿主免疫系统对抗肿瘤细胞。在这种情况下，协同使用可上调肿瘤细胞表面NK活化配体表达的药物有望加强内源性NK细胞和过继回输NK细胞对肿瘤细胞的识别，改善患者预后。此外，通过增强药物介导的趋化因子表达，增强NK细胞向肿瘤部位的募集，将有助于NK细胞发挥更有效的抗肿瘤功能，并可能改善患者的生存。

基于上述概念，本综述列举了可上调癌细胞表面NK细胞活化配体表达的抗癌药物，这些药物与过继回输NK细胞联合使用，可进一步增强NK细胞的抗肿瘤作用，有望为临床提供一种新的肿瘤免疫治疗方法。

 

 

表1 可上调肿瘤细胞表面NK活化配体表达的抗代谢药物、植物生物碱（拓扑异构酶抑制剂、紫杉烷类和长春花生物碱）和烷化剂



表2 可上调肿瘤细胞表面NK活化配体表达的蛋白酶体抑制剂与抗肿瘤抗生素



表3 可上调肿瘤细胞表面NK活化配体表达的组蛋白去乙酰化酶抑制(HDAC)和酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)



表4 可上调肿瘤细胞表面NK活化配体表达的其他药物

 

参考文献：Boosting Natural Killer Cell-Based Immunotherapy with Anticancer Drugs: a Perspective.Trends in Molecular Medicine, Published online: November 10, 2017.