CD27激动剂通过募集髓系细胞增强肿瘤靶向抗体的抗肿瘤疗效

研究亮点：

CD27刺激增强肿瘤靶向单克隆抗体的抗肿瘤疗效；

T细胞和NK细胞表面CD27的刺激可提高趋化因子和IFN-γ的释放；

释放的IFN-γ可促进髓系细胞的活化和渗透；

活化的巨噬细胞拥有增强的吞噬功能。

研究摘要：

单克隆抗体（monoclonal antibodies，mAbs）可以通过募集效应细胞（如髓系细胞）或靶向免疫调节受体，促进细胞毒性T细胞反应，从而摧毁肿瘤。本研究测试了一种肿瘤靶向抗体——CD20抗体与其它免疫调节mAbs联合使用治疗肿瘤的潜力。结果显示只有CD27/CD20抗体组合可以有效杀伤肿瘤，这一结论在多个淋巴瘤模型中得到了证实（图1）。进一步分析结果表明CD27抗体可以促进CD8+ T细胞的活化（图2），促进CD8+ T细胞和自然杀伤细胞释放髓系细胞趋化因子和γ干扰素（图3），最终促进髓系细胞渗透（图4）和巨噬细胞的活化（图5），提高抗肿瘤效果。

 
图1 CD27抗体与CD20抗体联用在小鼠淋巴瘤模型中的疗效



图2 CD27抗体促进CD8+ T细胞活化的流式检测



图3 CD27抗体可促进趋化因子和γ干扰素的释放



图4 CD27抗体可促进髓系细胞的渗透



图5 CD27抗体可促进巨噬细胞的活化

 

参考文献：Antibody Tumor Targeting Is Enhanced by CD27 Agonists through Myeloid Recruitment, Cancer Cell (2017), https://doi.org/10.1016/j.ccell.2017.11.001

延伸阅读：

Celldex公司的Varlilumab是一种独特的靶向淋巴细胞激活途径关键分子CD27的全人源化单克隆抗体(mAb)，可以通过激活抗体CD27以诱导有效的抗肿瘤反应；并且由于CD27的受限表达和调节功能，靶向CD27可能会导致较少的毒性。Varlilumab是一种抗CD27激动剂的单克隆抗体，已显示在T细胞受体刺激的背景下激活人类T细胞。在临床前模型中，Varlilumab已经显示出介导抗肿瘤作用，并且可与其他免疫疗法组合使用。除了Varlilumab的免疫增强特性之外，mAb还可以对CD27表达的肿瘤提供直接的治疗作用。人B和T细胞淋巴瘤通常高水平表达CD27，而Varlilumab对临床前模型中的该类型的肿瘤显示出有效的抗肿瘤活性。因此，在表达CD27的淋巴瘤/白血病患者中，可以通过免疫激活和直接抗肿瘤两种独立的机制起作用。目前，Varlilumab处于结肠直肠癌，转移性黑素瘤，卵巢癌，肾细胞癌，头颈鳞状细胞癌和成胶质细胞瘤的临床II期研究。