肿瘤再生细胞通过Kyn-AhR信号通路上调T细胞中PD-1分子的表达

研究亮点

l由CD8⁺ T细胞产生的IFN-γ刺激肿瘤再生细胞释放犬尿氨酸（Kyn）；

lKyn被转移到CD8⁺ T细胞中；

lKyn激活芳香烃受体（AhR）后上调CD8⁺ T细胞PD-1的表达；

lTCR信号通路通过上调Kyn转运蛋白促进Kyn-AhR信号通路激活。

 

研究摘要

肿瘤再生细胞（Tumor-Repopulating Cell，TRCs）也被称作肿瘤干细胞，是肿瘤发生的种子细胞，也是肿瘤耐药的根本原因。此外，尽管以PD-1为靶点的免疫检查点抑制剂在肿瘤临床治疗中取得了较大的成功，但肿瘤浸润性T细胞中PD-1的上调机制尚不清楚。

本研究显示，通过跨细胞信号通路（Kyn-AhR），TRCs可促进CD8⁺ T细胞中PD-1的表达。由CD8⁺ T细胞产生的IFN-γ刺激TRCs产生大量Kyn并释放（图1），通过转运蛋白SLC7A8和PAT4转移到邻近的CD8⁺ T细胞中。CD8⁺ T细胞中的Kyn可诱导激活AhR从而上调PD-1的表达（图2）。该Kyn-AhR途径在荷瘤小鼠和癌症患者中均得到证实，阻断该通路可增强过继性T细胞疗法的抗肿瘤功效。该研究发现的PD-1上调机制将为肿瘤免疫治疗策略提供一种新的思路。

 

图1 CD8⁺ T细胞产生的IFN-γ刺激TRCs产生大量Kyn

 

 

图2 Kyn可诱导激活AhR，上调PD-1的表达

 

参考文献：Tumor-Repopulating Cells Induce PD-1 Expression in CD8⁺ T Cells by Transferring Kynurenine and AhR Activation. 2018,Cancer Cell 33, 480–494. https://doi.org/10.1016/j.ccell.2018.02.005