Nature最新研究发现一种能调节Th17/Treg 细胞平衡的小分子化合物

辅助性Th17细胞和调节性T细胞（Treg）均由初始CD4+T细胞分化而来，包括TGF-β、IL-6、IL-21、IL23、IL-2等在内的多种细胞因子参与并调节两者的分化。Th17细胞能够分泌促炎症因子IL-17，在多种炎性疾病的发展过程中扮演重要的角色；Treg细胞则是机体免疫耐受得以维持的重要保证，自身免疫性疾病患者体内的Treg细胞功能往往出现缺失或者数量降低。近年来的研究表明，Th17细胞和Treg细胞在功能上相互制约，两者之间的比例变化在自身免疫性疾病或炎性疾病的发展及临床预后方面有决定性作用。

来自加州大学的研究人员发现了一种小分子化合物，氨基氧基乙酸，可以促使Th17细胞分化为诱导型调节性T细胞（iTreg）。进一步研究发现，在已分化的Th17细胞内检测到高水平的2-羟戊二酸盐，这主要是由细胞内一种转氨酶GOT1催化的转氨基作用的增加导致的。细胞内2-羟戊二酸盐的积累导致Foxp3基因的超甲基化，从而抑制了Foxp3基因的转录，而Foxp3是决定Th17细胞命运的关键因素。而利用氨基氧基乙酸可以抑制谷氨酸转化成α-酮戊二酸，从而阻碍2-羟戊二酸盐的生成，减少Foxp3基因位点的甲基化，提高Foxp3基因的表达，从而抑制转录因子RORγt的作用，促进Th17细胞分化形成iTreg细胞。在小鼠动物实验中，利用氨基氧基乙酸选择性抑制GOT1，可以平衡小鼠体内的Th17细胞和iTreg细胞，从而改善自身免疫性脑脊髓炎。

该研究成果证明了调节Th17/Treg细胞平衡对于自身免疫性疾病治疗有着重要的意义，开发出靶向谷氨酸盐依赖的T细胞新陈代谢途径的治疗性药物，将有望在未来应用于治疗由Th17/Treg细胞失衡介导的自身免疫性疾病或炎性疾病。

 

参考文献：

Metabolic control of TH17 and induced Treg cell balance byan epigenetic mechanism. Nature. 2017 Aug 10;548(7666):228-233. doi: 10.1038/nature23475.Epub 2017 Aug 2.