NK细胞通过监测生长因子PDGF-DD控制肿瘤生长

研究亮点：

PDGF-DD是人自然杀伤细胞（NK）和固有淋巴细胞（ILC）受体NKp44（NCR2编码）的配体；

PDGF-DD与NKp44之间的相互作用刺激NK细胞分泌IFN-γ、TNF-α和趋化因子；

PDGF-DD诱导NK细胞分泌细胞因子可触发肿瘤细胞周期停滞；

NCR2转基因小鼠可抑制其体内PDGF-DD阳性癌细胞的生长。

 

研究摘要：

已有研究显示，多种肿瘤可产生血小板源性生长因子（PDGF）- DD，通过自分泌和旁分泌PDGFRβ信号通路，促进细胞增殖、上皮间质转化、间质反应和血管生成。通过筛选蛋白质库，研究人员发现人免疫受体NKp44可识别PDGF-DD分子，该受体由NCR2编码，在自然杀伤细胞（NK）和固有淋巴细胞（ILC）表面均有表达。PDGF-DD与NKp44之间的相互作用刺激NK细胞分泌干扰素（IFN）-γ、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）（图1，图2），最终导致肿瘤细胞生长的停滞（图3）。PDGF-DD诱导的细胞因子表达以及肿瘤细胞周期相关基因的下调与NCR2的表达以及胶质母细胞瘤患者更高的存活率密切相关。NCR2转基因小鼠与对照组小鼠相比，可更有效地控制其体内PDGF-DD阳性肿瘤的生长（图4），封闭NK抑制性受体CD96或CpG寡核苷酸治疗均可增强这一效应。因此，尽管肿瘤细胞可产生PDGF-DD支持肿瘤生长和间质反应，但是它同时激活了机体抑制肿瘤生长的固有免疫反应。

图1 PDGF-DD与NK细胞分泌的IFN-γ、TNF-α量呈正相关

图2 PDGF-DD与NKp44之间的相互作用刺激NK细胞分泌IFN-γ、TNF-α

 

注：α-NKp44（anti-NKp44），α-NKp46（α-NKp46）

图3 PDGF-DD可将黑色素瘤细胞阻滞在细胞周期G1期

注：NK^DD+IgG sup（PDGF-DD和对照IgG处理NK细胞培养上清）

NK^DD+aNKp44 sup（PDGF-DD和NKp44抗体处理NK细胞培养上清）

图4 NCR2转基因小鼠（NCR2-tg）与非转基因小鼠（non-tg）体内PDGF-DD阳性肿瘤生长的对比

 

参考文献：Natural Killer Cells Control Tumor Growth bySensing a Growth Factor, Cell (2017), https://doi.org/10.1016/j.cell.2017.11.037